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弘光元年（清顺治二年，1645年）三月，多尔衮将军事重心东移，命多铎移师南征。
这时弘光政权内部正进行着激烈的党争，爆发太子案，驻守武昌的左良玉不愿与李自成正面交战，以“清君侧”为名，顺长江东下争夺南明政权。
马士英被迫急调江北四镇迎击，致使面对清军的江淮防线陷入空虚。
史可法时在扬州虽有督师名义，却实无法调动四镇之兵。
一月中，清军破徐州，渡淮河，兵临扬州城下。
弘光元年（清顺治二年，1645年）四月，南明兵部尚书史可法，在扬州率老百姓抗击清兵。
后扬州城池破，清军屠城，史称“扬州十日”。
随后，清军渡过长江，克京口镇江。弘光帝出奔芜湖。
五月十五，众大臣献南京降清，二十二日，弘光帝被俘获，送往北京，弘光帝在位仅一年。
南京失陷后，南明从此四分五裂，再无统一的核心领导机构。
各地有野心的宗室纷纷自立，先后有杭州的潞王朱常淓（1645年）、应天的伪太子王之明（1645年）、抚州的益王朱慈炲（1645年）、桂林的靖江王朱亨嘉（1645年）等宣布监国，但都是昙花一现，数天后就被推翻。
弘光元年（清顺治二年，1645年）闰六月，唐王朱聿键在郑芝龙等人的拥立下，在福州监国称帝，并迅速得到各省的承认，由于消息隔绝，朱聿键监国后四十天鲁王朱以海也在绍兴监国。
这时清朝再次宣布薙发令，江南一带掀起了反薙发的抗清斗争，清军后方发生动乱，一时无力继续南进。
南明内部严重的党派斗争与地方势力跋扈自雄，且隆武政权与鲁王政权不但没有利用这种有利形势，发展抗清斗争，反而在自己之间为争正统地位而形同水火，各自为战，所以清军再度南下时，先后为清军所各个击灭。
隆武元年（清顺治二年，1645年）九月，黄道周募众数千人出仙霞关与清兵抗击，不幸在婺源被俘。
隆武二年（清顺治三年，1646年）六月，鲁王兵败，在张煌言保护下逃亡海上。
清军兵分两路由仙霞关、分水关进逼福建。
八月，隆武帝被乱箭射杀于汀州府衙（一说被俘杀）。
九月十九日，清军占领福京。
十一月，郑芝龙不顾郑成功苦谏，北上福州降清。
隆武帝被害后，桂王朱由榔于十月初十监国于肇庆，十月二十日清军陷南赣，朱由榔逃往梧州。
这种行为无异于放弃广东，导致永历朝廷在广东人心尽失。
十一月初五，隆武帝之弟唐王朱聿鐭援引“兄终弟及”自立于广州，预定明年改元绍武。